SZCZEPIONKA PRZECIWKO COVID-19 – CZY NA PEWNO KORZYŚĆ PRZEWYŻSZA RYZYKO?

Podstawą dopuszczenia technologii medycznej do powszechnego użytku jest wykazanie, że korzyści z jej zastosowania przewyższają ryzyko (Benefit/Risk Assessment).

Przeciętny obywatel nie przeprowadzi takiej analizy, więc jest skazany na zaufanie do agencji rządowych, takich jak Food and Drug Administration (FDA) czy European Medicine Agency (EMA).

Według EMA:

„Szczepionka Comirnaty [Pfizer/Biontech] zapewnia wysoki poziom ochrony przed COVID-19, co stanowi pilną potrzebę w związku z obecną pandemią. W badaniu głównym wykazano skuteczność szczepionki wynoszącą 95%. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępuje w ciągu kilku dni. Dlatego też Agencja uznała, że korzyści płynące ze stosowania szczepionki Comirnaty przewyższają ryzyko i może ona być dopuszczona do stosowania w UE”[1].

Według amerykańskiej FDA:

„W oparciu o wszystkie dostępne dowody naukowe, można zasadnie stwierdzić, że znane i potencjalne korzyści szczepionki Pfizer-BioNTech przewyższają znane i potencjalne ryzyko związane ze szczepionką w zapobieganiu COVID-19 u osób w wieku 16 lat i starszych”[2]

Każda, choć trochę logicznie myśląca osoba, która zapozna się z dostępną literaturą na temat skuteczności i bezpieczeństwa szczepionek przeciwko SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS czy RSV zda sobie sprawę, że na ten moment rzetelna ocena wskaźnika korzyści do ryzyka jest po prostu NIEMOŻLIWA. W literaturze naukowej nie brakuje informacji o realnym ryzyku, które z uporem maniaka pomija się w dyskursie publicznym.

Posłużmy się przykładem szczepionki przeciwko COVID-19 od Pfizer/BionTech i raportem FDA „Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 10, 2020” [3].

Co wiemy?

Przede wszystkim to, że możliwą korzyścią z przyjęcia szczepionki od Pfizer/Biontech jest redukcja ryzyka diagnozy COVID-19, w tym diagnozy z ciężkim przebiegiem.

Wiemy również, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (84,1%), zmęczenie (62,9%), ból głowy (55,1%), ból mięśni (38,3%), dreszcze (31,9%), ból stawów (23,6%), gorączka (14,2 %), a ciężkie zdarzenie niepożądane wystąpiły u 0.0-4.6% uczestników (w zależności od podgrupy).

Na tym koniec.

Dalej to już rozległy ocean niewiedzy:

– nie wiemy, jak długo utrzymuje się odporność po szczepieniu, bo nie ma danych na temat skuteczności w okresie obserwacji dłuższym niż 2 miesiące.

 – nie wiemy jaka jest skuteczność preparatu w niektórych podgrupach pacjentów (np. z osłabioną odpornością, u dzieci czy kobiet w ciąży lub karmiących)

– nie wiemy, jakie są korzyści ze szczepienia dla osób z wcześniejszym zakażeniem SARS-CoV-2.

– nie wiemy, w jakim stopniu wnioski z badań klinicznych będą aktualne ze względu na następujace w czasie potencjalne zmian w zakaźności wirusa, mutacji białka S i / lub wpływu koinfekcji.

– nie znamy skuteczności szczepionki w stosunku do infekcji bezobjawowych.

– nie mamy wiedzy na temat wpływu szczepionki na przeciwdziałanie długofalowym konsekwencjom COVID-19

– nie wiemy, czy szczepionka zmniejsza śmiertelność

– nie wiemy, czy szczepionka zapobiega transmisji wirusa.

– nie znamy działań niepożądanych, które wymagają dłuższego okresu obserwacji lub przebadania większej grupy ochotników.

W TAKIM RAZIE, NA JAKIEJ PODSTAWIE WYMIENIONE WYŻEJ AGENCJE STWIERDZIŁY, ŻE „ZNANE I POTENCJALNE KORZYŚCI PRZEWYŻSZAJĄ ZNANE I POTENCJALNE RYZYKO”?

Czy obawy o bezpieczeństwo szczepionek przeciwko COVID-19 to bełkot „antyszczepionkowców” i foliarzy? Zajrzymy zatem do literatury naukowej i poznajmy fakty, o których raczej nie informuje się pacjentów przed zaszczepieniem.

PŁODNOŚĆ

Podobno szczepionka nie wpływa na płodność, ale ten wniosek oparto na badaniach przeprowadzonych na szczurzych samicach [4]. Nie wiem czy to uspokaja Nasze Panie, ale co z przedstawicielami płci męskiej? 14 grudnia 2020 r. rozpoczęto próbę kliniczną o numerze NCT04665258, której celem jest „zbadanie wpływu szczepienia przeciwko COVID-19 na parametry nasienia i określenie, jak długo potencjalne zmiany mogą utrzymywać się po szczepieniu” [5]. Podobno, aby chronić płodność, niektórzy mężczyźni mogą rozważyć zamrożenie nasienia przed szczepieniem [6]. Co na to mężczyźni w wieku produkcyjnym i ich partnerki?

CHOROBY AUTOIMMUNOLOGICZNE

Zapewne niewiele osób wie, że szczepionka przeciwko grypie H1N1 stosowana w Europie u niektórych pacjentów wywoływała narkolepsję, wynikającą z homologii między cząsteczką receptora 2 ludzkiej hipokretyny (inaczej oreksyny) a białkami obecnymi w szczepionce. Zostało to ustalone poprzez wykrycie krzyżowo reaktywnych przeciwciał w surowicy pacjentów, u których wystąpiła narkolepsja po szczepieniu przeciwko H1N1 w Europie [7].

Czy podobna sytuacja jest możliwa w przypadku szczepionki przeciwko COVID-19?

Lyons-Weiler w swoim artykule opublikowanym w Journal of Translational Autoimmunity wykazał lokalne dopasowanie homologiczne białek SARS-CoV-2, w tym białka spike, do ludzkich protein i dał do zrozumienia, że takie komponenty powinny być wykluczone z opracowywania szczepionek przeciwko COVID-19, ze względu na ryzyko choroby autoimmunologicznej wywołanej przez szczepienie [8]. Szczepionki mRNA przeciwko COVID-19 opierają się właśnie na proteinie spike koronawrusa. Czyżby zbyt pochopnie wybrano właśnie białko spike jako czynnik indukujący odporność na SARS-CoV-2? Tego prawdopodobnie szybko się nie dowiemy, bo okres latencji dla rozwoju choroby autoimmunologicznej po zaszczepieniu można liczyć nawet w latach [9,10].

TOSKYCZNOŚĆ BIAŁKA SPIKE

Wybór białka spike do opracowania szczepionek na COVID-19 może być chybiony jeszcze z innego powodu. Ogólnie uważa się, że jedyną funkcją białka fuzyjnego spike jest umożliwienie wiązania się wirusa z komórką gospodarza w celu przedostania się do jej wnętrza, tak aby można było uwolnić materiał genetyczny oraz umożliwić replikację i amplifikację wirusa. Ostatnie obserwacje sugerują jednak, że białko spike SARS-CoV-2 samo w sobie (bez komponentu wirusowego) wyzwala sygnalizację komórkową, która może prowadzić do różnych procesów biologicznych [37,11]. Takie zdarzenia mogą być przyczyną patogenezy niektórych chorób, np. tętniczego nadciśnienia płucnego, choroby sercowo-naczyniowej, w tym choroby wieńcowej, nadciśnienia ogólnoustrojowego, udaru [11].

WZMOCNIENIE ZALEŻNE OD PRZECIWCIAŁ (ADE)

Warto sobie uświadomić, że szczepionki przeciwko SARS, MERS i RSV nigdy nie zostały zatwierdzone, a dane wygenerowane podczas opracowywania i testowania tych szczepionek wskazują na pewien istotny problem. Szczepionki zaprojektowane na bazie białka spike koronawirusa mogą nasilić przebieg COVID-19 poprzez wzmocnienie zależne od przeciwciał (ADE). W przypadku SARS zaobserwowano pewien rodzaj „pobudzania” układu odpornościowego u zwierząt zaszczepionych preparatem opartym na białku spike wirusa SARS. To pobudzenie zwiększało zachorowalność i śmiertelność po ekspozycji zaszczepionych zwierząt na dzikiego wirusa SARS. Wykazano, że szczepionki oparte na białkach spike SARS nie tylko nie zapewniły ochrony przed zakażeniem SARS-CoV, ale także zaszczepione myszy doświadczały nasilonej immunopatologii z naciekami eozynofilowymi w płucach [12]. Podobnie, fretki szczepione wcześniej przeciwko SARS-CoV również rozwinęły silną odpowiedź zapalną w obrębie wątroby [13]. W obu badaniach podejrzewano „komórkową odpowiedź immunologiczną”.

Doniesienia o reakcjach immunopatologicznych u zwierząt zaszczepionych szczepionkami przeciwko SARS-CoV, które następnie narażono na kontakt z wirusem SARS-CoV [15,16,17] ujawniły pewne obawy związane z przystąpieniem do badań klinicznych ze szczepionkami przeciwko SARS-CoV. Po pierwsze, istnieje precedens związany z nasileniem choroby związanej ze szczepionką na koronawirusa – koty immunizowane szczepionką wektorową przeciwko zakaźnemu zapaleniu otrzewnej (FIPV) rozwinęły ciężką chorobę, gdy zostały następnie zakażone FIPV [18]. Okazało się, że nieneutralizujące lub subneutralizujące przeciwciała ułatwiały wnikanie wirusa do makrofagów. Obawa, która jest ekstrapolowana z doświadczeń nad szczepionką FIPV dla kotów na szczepionki przeciwko ludzkiemu SARS-CoV, dotyczy tego, czy u biorców szczepionki rozwinie się cięższa choroba, jeśli zostaną narażeni lub zakażeni SARS-CoV po spadku miana przeciwciał neutralizujących. Druga obawa dotyczy tego, czy biorcy szczepionki SARS-CoV byliby narażeni na ryzyko rozwoju immunopatologii płuc w następstwie zakażenia niepowiązanym ludzkim koronawirusem, na przykład 229E, OC43, HKU1 lub NL63, który zwykle powoduje łagodną, samoograniczającą się chorobę [19].

Co więcej, o tym ryzyku nie informuje się należycie pacjentów [14].

ŚREDNIO- i DŁUGOOKRESOWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Średniookresowe działania niepożądane szczepionek, takie jak demielinizacja ośrodkowego układu nerwowego [20] i cukrzyca [21] mogą pojawiać się po około 3 latach. Nie wspomnę już o takich skutkach długoterminowych jak rak, choroba Alzheimera, czy choroba Parkinsona. Identyfikacja takich niekorzystnych skutków wymagałaby kilkudziesięciu lat dokładnego monitorowania zaszczepionych przypadków. Charakterystyka produktu leczniczego COMINRATY stwierdza „Nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości. Nie przewiduje się, aby składniki szczepionki (lipidy i mRNA) miały potencjalne działanie genotoksyczne” [4].

ALERGIA

Częstość występowania anafilaksji związanej ze szczepionką mRNA przeciwko SARS-CoV-2 (Pfizer) wydaje się być około 10 razy większa niż częstość zgłaszana w przypadku wszystkich poprzednich szczepionek i wynosi około 1 na 100 000 w porównaniu z 1 na 1 000 000 w przypadku innych szczepionek [22]

Anafilaksja to poważna reakcja wieloukładowa o szybkim początku, która może prowadzić do śmierci w wyniku uduszenia, zapaści sercowo-naczyniowej i innych powikłań [23].

PEG jest związkiem stosowanym jako substancja pomocnicza w lekach i został uznany za rzadką, „ukrytą” przyczynę reakcji IgE-zależnych i nawracającej anafilaksji [24]. Obecność lipidu PEG 2000 w szczepionkach mRNA wzbudziła obawy, że ten składnik może być powiązany z anafilaksją. Jak dotąd żadna inna szczepionka zawierająca PEG jako substancję czynną nie była szeroko stosowana. Wydaje się, że ryzyko uczulenia jest większe w przypadku leków do iniekcji zawierających PEG o wyższej masie cząsteczkowej. W opisach przypadków odnotowano anafilaksję związaną z preparatami jelitowymi zawierającymi PEG 3350 do PEG 4000 [24,25]

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami CDC wszystkie osoby, u których w wywiadzie wystąpiła reakcja anafilaktyczna na którykolwiek składnik szczepionki mRNA SARSCov-2, powinny unikać tych szczepionek, a to zalecenie wykluczałoby obecnie pacjentów z historią natychmiastowych reakcji związanych z PEG [22].

PEG są stosowane w produktach codziennego użytku, takich jak pasta do zębów i szampon, jako zagęszczacze, rozpuszczalniki, zmiękczacze i nośniki wilgoci, i od dziesięcioleci są używane jako środki przeczyszczające. Coraz większa liczba biofarmaceutyków obejmuje również związki PEGylowane [26]. Aż 72% ludzi ma co najmniej niektóre przeciwciała przeciwko PEG, prawdopodobnie w wyniku ekspozycji na kosmetyki i farmaceutyki [27]. Około 7% ma poziom wystarczająco wysoki, aby być predysponowanym do reakcji anafilaktycznych.

TOKSYCZNOŚĆ mRNA

Toksyczność obserwuje się w przypadku leków antywirusowych i przeciwnowotworowych, które zawierają nienaturalne analogi nukleozydów [28-30]. Kliniczne działania niepożądane obejmowały miopatię (spowodowaną toksycznością mitochondrialną), kwasicę mleczanową, zapalenie trzustki, lipodystrofię, stłuszczenie wątroby i uszkodzenie nerwów; niektóre były śmiertelne.

Nie należy również ignorować zgłaszanych toksyczności obserwowanych w przypadku szczepionki mRNA przeciw wściekliźnie [31], które obejmowały ograniczone ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane u większości pacjentów (78%), nawet 3. stopnia u ok. 10% pacjentów po dawkach 80-400 ug mRNA podawanych różnymi drogami, chociaż wnioski były takie, że szczepionka była ogólnie bezpieczna.

Mechanizmy zapalenia związane z mRNA zostały opisane przez Iavarone [32] i Liu [33]

INTEGRACJA Z GENOMEM GOSPODARZA

Samo RNA nie może zintegrować się z genomowym DNA bez obecności elementów retrowirusowych, które umożliwiają taką integrację (odwrotna transkryptaza i integraza). Należy jednak zwrócić uwagę, że sekwencje podobne do retrowirusów stanowią do 8% ludzkiego genomu [34]. Ponadto niektórzy biorcy leków lub szczepionek mRNA mogą być już zakażeni retrowirusem (np. HIV), co stanowi teoretyczny sposób na dostarczenie białek potrzebnych do integracji [35,36]. Uważa się jednak, że ryzyko integracji z genomem jest mało prawdopodobne [33], ale nie można tego całkowicie wykluczyć.

KONKLUZJA

Biorąc pod uwagę powyższe, powtarzam pytanie: NA JAKIEJ PODSTAWIE WYMIENIONE WYŻEJ AGENCJE STWIERDZIŁY, ŻE „ZNANE I POTENCJALNE KORZYŚCI PRZEWYŻSZAJĄ ZNANE I POTENCJALNE RYZYKO”?

Presja społeczna?

Presja medialna?

Presja towarzystw naukowych?

Presja rządów?

Presja zysku?

Bo wcześniej szczepionki uratowały miliony istnień?

Bo jest pandemia „wielce śmiertelnego i zakaźnego” SARS-CoV-2?

Bo musimy coś zrobić?

Jeśli tym największym światowym eksperymencie coś pójdzie nie tak, to powiemy, że chcieliśmy dobrze, a wyszło…no właśnie historia już nie raz pokazała, że pośpiech i presja może przynieść więcej strat niż korzyści [38].

Dr n. med. Piotr Witczak

ŹRÓDŁA:

1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/comirnaty-epar-medicine-overview_pl.pdf
2. https://www.fda.gov/media/144412/download
3. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee. „Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee December 10, 2020, meeting: FDA briefing document. Silver Spring, MD: US Department of Health and Human Services.” Food and Drug Administration (2020).
4. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20201221150522/anx_150522_pl.pdf
5. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04665258
6. https://www.local10.com/news/local/2020/12/20/study-investigates-effects-of-covid-19-vaccine-on-male-fertility/
7. Ahmed, Syed Sohail, et al. „Antibodies to influenza nucleoprotein cross-react with human hypocretin receptor 2.” Science translational medicine 7.294 (2015): 294ra105-294ra105.
8. Lyons-Weiler, James. „Pathogenic priming likely contributes to serious and critical illness and mortality in COVID-19 via autoimmunity.” Journal of translational autoimmunity 3 (2020): 100051.
9. Tsatsakis AM, Docea AO, Calina D, Buga AM, Zlatian O, Gutnikov S, Kostoff RN and Aschner M: Hormetic neuro-behavioral effects of low dose toxic chemical mixtures in real-life risk simulation (RLRS) in rats. Food Chem Toxicol. 125:141–149. 2019
10. Agmon-Levin N, Paz Z, Israeli E and Shoenfeld Y: Vaccines and autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 5:648–652. 2009
11. Suzuki, Yuichiro J., and Sergiy G. Gychka. „SARS-CoV-2 Spike Protein Elicits Cell Signaling in Human Host Cells: Implications for Possible Consequences of COVID-19 Vaccines.” Vaccines 9.1 (2021): 36
12. Deming, Damon, et al. „Vaccine efficacy in senescent mice challenged with recombinant SARS-CoV bearing epidemic and zoonotic spike variants.” PLoS med 3.12 (2006): e525.
13. Deming, Damon, et al. „Vaccine efficacy in senescent mice challenged with recombinant SARS-CoV bearing epidemic and zoonotic spike variants.” PLoS med 3.12 (2006): e525
14. Cardozo, Timothy, and Ronald Veazey. „Informed consent disclosure to vaccine trial subjects of risk of COVID‐19 vaccines worsening clinical disease.” International Journal of Clinical Practice (2020): e13795
15. Lokugamage, Kumari G., et al. „Chimeric coronavirus-like particles carrying severe acute respiratory syndrome coronavirus (SCoV) S protein protect mice against challenge with SCoV.” Vaccine 26.6 (2008): 797-808. 
16. Yasui, Fumihiko, et al. „Prior immunization with severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS-CoV.” The Journal of Immunology 181.9 (2008): 6337-6348./
17. Tseng, Chien-Te, et al. „Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus.” PloS one 7.4 (2012): e35421.
18. Vennema, H., et al. „Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization.” Journal of virology 64.3 (1990): 1407-1409
19. Gretebeck, Lisa M., and Kanta Subbarao. „Animal models for SARS and MERS coronaviruses.” Current opinion in virology 13 (2015): 123-129.
20. Mikaeloff Y, Caridade G, Suissa S and Tardieu M: Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelination in childhood. Neurology. 72:873–880. 2009
21. Classen JB and Classen DC: Clustering of cases of insulin dependent diabetes (IDDM) occurring three years after hemophilus influenza B (HiB) immunization support causal relationship between immunization and IDDM. Autoimmunity
22. Castells, Mariana C., and Elizabeth J. Phillips. „Maintaining Safety with SARS-CoV-2 Vaccines.” New England Journal of Medicine (2020).
23. BS, Bochner. „Lichtenstein LM: Anaphylaxis.” N Engl J (1991).
24. Stone Jr, Cosby A., et al. „Immediate hypersensitivity to polyethylene glycols and polysorbates: more common than we have recognized.” The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 7.5 (2019): 1533-1540.
25. Sellaturay P, Nasser S, Ewan P. Polyethylene Glycol-Induced Systemic Allergic Reactions (Anaphylaxis). J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Oct 1:S2213-2198(20)31007-2. doi: 10.1016/j.jaip.2020.09.029. Epub ahead of print. PMID: 33011299. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33011299/
26. https://www.sciencemag.org/news/2020/12/suspicions-grow-nanoparticles-pfizer-s-covid-19-vaccine-trigger-rare-allergic-reactions
27. Yang, Qi, et al. „Analysis of pre-existing IgG and IgM antibodies against polyethylene glycol (PEG) in the general population.” Analytical chemistry 88.23 (2016): 11804-11812.
28. Feng, J.Y.; Johnson, A.A.; Johnson, K.A.; Anderson, K.S. Insights into the Molecular Mechanism of Mitochondrial Toxicity by AIDS Drugs. J. Biol. Chem. 2001, 276, 23832–23837.
29. Johnson, A.A.; Ray, A.S.; Hanes, J.; Suo, Z.; Colacino, J.M.; Anderson, K.S.; Johnson, K.A. Toxicity of Antiviral Nucleoside Analogs and the Human Mitochondrial DNA Polymerase. J. Biol. Chem. 2001, 276, 40847–40857.
30. Moyle, G. Toxicity of antiretroviral nucleoside and nucleotide analogues: Is mitochondrial toxicity the only mechanism? Drug Saf. 2000, 23, 467–481.
31. Alberer, M.; Gnad-Vogt, U.; Hong, H.S.; Mehr, K.T.; Backert, L.; Finak, G.; Gottardo, R.; Bica, M.A.; Garofano, A.; Koch, S.D.; et al. Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: An open-label, non-randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial. Lancet 2017, 390, 1511–1520.
32. Iavarone, C.; O’Hagan, D.T.; Yu, D.; Delahaye, N.F.; Ulmer, J.B. Mechanism of action of mRNA-based vaccines. Expert Rev. Vaccines 2017, 16, 871–881.
33. Liu, Margaret A. „A comparison of plasmid DNA and mrna as vaccine technologies.” Vaccines 7.2 (2019): 37.
34. Griffiths,, D.J. Endogenous retroviruses in the human genome sequence. Genome Biol. 2001, 2, PMC138943.
35. Honda, T.; Tomonaga, K. Endogenous non-retroviral RNA virus elements evidence a novel type of antiviral immunity. Mob. Genet. Elem. 2016, 6, e1165785.
36. Douville, R.N.; Nath, A. Human endogenous retroviruses and the nervous system. Handb. Clin. Neurol. 2014, 123, 465–485.
37. Suzuki, Y.J.; Nikolaienko, S.I.; Dibrova, V.A.; Dibrova, Y.V.; Vasylyk, V.M.; Novikov, M.Y.; Shults, N.V.; Gychka, S.G. SARS-CoV-2 spike protein-mediated cell signaling in lung vascular cells. Vascul. Pharmacol. 2020, 106823, (Online ahead of Print).
38. http://proremedium.pl/2020/09/24/szczepionka-na-covid-19-nie-wbijajmy-kolejnych-gwozdzi/